Proportional hazardが成り立たない時、どうする?【生存解析Tips】

Proportional hazardsというCOXモデルの前提は、ほとんどの場合成り立ちません。

でもそれ以外の良い手法がないから(知らないから)、皆COXを使っているのです。

多変量解析する方法は、本当にCOXしか無いのか??

そんなことありません。

今回は、Proportional hazardが成り立たない時どうするか、かなり具体的・実践的な内容です。

 

 

Proportional hazardが成り立たない時、どうする?

Proportional hazardが成り立たない時、どうする

この記事にて、COXモデルの基本原理、proportional hazardについて紹介しました。

そしてこの記事にて、proportional hazardが成り立つ場合はほとんどない、ということを説明しました。

つまりCOXモデルはほとんどが誤り

でも実際は、今もほとんどの生存解析がCOXモデルを用いて行われています。

 

COXモデル・・・本当に使っちゃいけないのか?

他の多変量解析する方法はないのか?

 

こんな疑問に、具体的な解決策を提示していきます。

参照する論文は、引き続きMiguel Hernan先生の「The Hazards of Hazard Ratio」です(Epidemiology. 2010; 21(1): 13–15.)。

 

 

解決策1:COXモデルを使う

間違ってると言っておいて・・・なんですが。

 

✔一つのbetterな方法は、期間ごとのハザード比を提示すること。

フォロー1年では〇〇、2年では☓☓・・・のように。

するとproportional hazardが成り立たないことが(多くの場合)明らかになりますが、それでOKです。

なぜならどうせ成り立たない前提なので。

→こうすることで、フォロー期間に応じてハザードがどういう風に変わっていくかが分かります

 

✔その上で、全体のハザード比は「weighted average of true hazard ratios」であることを認識して、数値通り解釈しない

=つまりHR=0.70なら、「ハザードが0.3下がる」と解釈しない。

なぜならselection biasが必ず生じており、真の値は0.7でないから。

→解釈は、「全期間を通じてみるとハザードは下がった」となります。

 

まとめると、数値でなく、全体の雰囲気をハザード比が示すのはOK、ということです。

 

*ちなみに、lost-follow-upによってもselection biasが生じるので、IPWによる調整が必要になります。

これは後日解説します。

 

 

解決策2:Adjusted Kaplan-Meier curveで視覚化する(観察研究の場合)

結局COXモデルからのハザード比は参考に過ぎないので、Kaplan-Meier curveで視覚化するのが一番informativeです。

でも観察研究の場合は、交絡因子で調整しないと意味ない。

そんな時の、Adjusted Kaplan-meier curveです。

 

IPWで簡単にできます。

つまり、IPWのweightを計算して、そのweightをかけてKaplan-meier curveを書くだけです。

今の時代は必須スキルです。

 

*現実問題としては、K-M曲線のみで結果を提示してOKにはなりません。

reviewerの要請により、ほとんどの場合COXも提示することになります。

 

 

解決策3:Restricted mean survival time(RMST)を使う

これまだあまり広まっていませんが、そのうち常識になる気がします。

Proportional hazardが成り立たない場合の、最も簡単な生存解析法。

Circulationのこの論文がわかりやすいです(Circulation. 2019;140(17):1366‐1368.)。

 

RMSTとは簡単に言うと、「ある時間までの、Kaplan-meier curveの下の部分の面積(積分)」です。

これがsurvivalをtimeで積分したもの、mean survival timeとなります。

2群のこの差を比較する、というものです。

→すなわち、ある時間までの、2つのK-M curveで囲まれた部分の面積です

 

この面積は何を示すかというと、

この面積分の年数だけsurvival gainがある(eventが起こるまでの期間が延長する)

という意味です。

とてもわかりやすいですね。

 

統計検定は、この部分が0かどうか。

→0でない=棄却されれば、2つのsurvival mean timeに差がある、ということが言えます。

 

この手法の良いところは、proportional hazardのassumptionが必要ないこと。

注意すべき点は、フォロー期間によって(いつをsurvival curveの最終とするか)で、当然RMSTは異なってくるということです。

よって、kaplan-meier curveを提示した上で、「いついつまでのRMSTは・・」と検定するのが正解です。

 

観察研究の場合はどうすればよいか。

上に紹介したAdjusted Kaplan-Meier curveで同じ様に計算すれば良いんです(Stat Med. 2019;38(20):3832‐3860.)。

 

*まだあまり一般的でないので、医者のreviewerは理解できない可能性があります。

実際使う時はよく説明してあげるのが大事。

 

 

解決策4:もっと厳密にcausal inferenceをやる

この領域はとても深く、他にもたくさんやりようがあります。

“Selection biasがかからないように、RCTをsimulationする(RCTのデータを使って)”という方法もあります。

突き詰めると奥が深すぎて、因果推論専門の疫学者しかできないので、省きます。

 

(自分はまだそんなに厳密にできませんが、この領域にかなり興味があります)

 

 

まとめ

COX使うならlimitationを認識して、多数のtime pointのハザード比を提示する。

Restricted mean survival timeを使ってみる。

観察研究の場合はadjusted K-M curveを描く。

このあたりが現実的な対応法でしょうか。

 

個人的にはrestricted mean survival timeがもっと普及すればよいのに、と思います。

ではまた。

-疫学・臨床研究

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