Effect modificationとは?【やさしい解説】

Effect modification、例えば一流医学誌に載るランダム化試験の、最後のFigureに書いてあるやつです。

実は論文によく出てきますが、体系的に勉強しないと意味がわかりにくいかもしれません。

この記事では、Effect modificationの概念と計算法、注意点について、わかりやすく説明しました。

これを理解すると、論文を読む時に、その解析を具体的にイメージできるようになります。

 

 

Effect modificationとは?

Effect modificationとは?

言葉のとおり、Effect(作用)がModify(変化)されることです。

これを定量化したのが、Effect Modification。

 

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具体的に考えるとわかりやすいです。

オメガ3脂肪酸サプリの心血管疾患に対する影響を調べたランダム化試験を考えます(N Engl J Med 2019;380:23-32.)。

ここでいうEffectとは、オメガ3脂肪酸のサプリによる心血管疾患発症率への効果をいい、ハザード比が0.92でした。

 

ここで、「オメガ3脂肪酸って魚の油だから、魚を食べている人にはサプリの効果が少ないんじゃないの?」という最もらしい疑問が浮かびます。

オメガ3脂肪酸の心血管疾患への効果(Effect)が、普段魚を食べているかいないかで異なる(Modification)

⇒これこそEffect modification!!

 

実際この論文ではその解析が行われています。

→平均して魚を食べるのが週に1.5回未満の人でのハザード比は0.811.5回以上では1.08でした。

→1未満だと心血管疾患のリスクが低くなることを意味するので、reasonableですね。

→そして、その検定のp値が0.045であり、有意なEffect modificationであることが示唆されました。

 

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Effect modificationについては理解頂けたでしょうか。

どうやって求めるのか?

統計的なInteractionで求めます。

 

 

統計的なInteractionとは?

とりあえず、Interaction = Effect modificationを調べる方法、と考えておけばOKです。

具体的に、上の例をモデルしてみましょう。

 

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この論文のメインの解析は生存解析=COX proportional modelです(ほとんどのランダム化試験がそうです)。

!以下、説明のため超省略しており、正確なモデルを表していませんが、interactionの理解のためには十分です。

→生存分析の詳細はハザード比はこちらCOXモデルはこちらにてどうぞ

 

具体的には、例えばこんなモデルを作りたいとします:

<生存期間・生存有無>=サプリ使用有無 + 年齢 + 性別

 

結果こうなりました:

<生存期間・生存有無>=0.92*サプリ使用有無 + 0.03*年齢 + 0.1*性別

 

最初の係数、0.92こそが、本論文の結果であるハザード比なわけですね。

より具体的には、年齢と性別が同じとしたら、サプリ利用者の右辺 − サプリ非利用者の右辺 = 0.92となり、それがハザード比です。

※尚これはランダム化試験ですが、年齢と性別で調整しています。この理由については違う記事で解説します。

 

さて、Interactionの検定を行いましょう。

モデルは次のようになります。

<生存期間・生存有無>=サプリ使用有無 + 年齢 + 性別 + 魚を食べる + 魚を食べる*サプリ使用有無

 

「魚を食べる 」「 魚を食べる*サプリ使用有無」という係数を追加すればOKです。

(本当は、魚を食べる*サプリ使用有無を追加すればOKですが、一般的にはこのようにします。下記参照)

この「魚を食べる*サプリ使用有無」をInteraction termといい、そのcoefficientのp値をみて、Interactionが有意か(Effect modificationがあるか)検定されます。

 

モデルの基本はこんな所です。

続きまして、解釈をみていきましょう。

 

 

Interactionの係数の解釈は?

魚を食べるかどうかによって、サプリの心血管疾患への影響(ハザード比)が異なるか、ということが知りたいのでした。

 

こんな結果となりました:

<生存期間・生存有無>=0.81*サプリ使用有無 + 0.03*年齢 + 0.1*性別 – 0.2*魚を食べる + 0.27*魚を食べる*サプリ使用有無

 

すると、

魚を食べる人(魚を食べる =1):サプリ利用者の右辺 − サプリ非利用者の右辺 = 0.81 + 0.27 = 1.08

魚を食べない人(魚を食べる =0):サプリ利用者の右辺 − サプリ非利用者の右辺 = 0.81

となり、それぞれハザード比が1.08, 0.81となるわけです。

やった!!!!

 

つまり、

魚を食べる*サプリ使用有無の係数が大きければ大きいほど、魚を食べる人と食べない人でのサプリの心血管疾患予防効果(Effect modification)が大きい

わけですね。

 

 

Interactionのp値の解釈は?

魚を食べる*サプリ使用有無という変数をInteraction termというのでした。

Interaction termの係数のp値は、その効果が0かどうかを検定する(Interactionがあるかどうか検定する)ものです。

 

p値が0.045であったということは、有意なinteraction(= effect modification)あり、という結論となります。

より正確には

真実はInteractionが無かったときに、このデータかそれより極端なデータが認められる確率が4.5%だ」という事を意味します。

ここまで理解できれば、完璧です!!

*p値の解釈についてはこちら

 

 

Effect Modificationを解釈する際の注意点

Effect Modificationについてわかったところで、残念なお知らせがあります。

実際に論文で検討する時、かなり重要な注意点が3つもあるのです。

このポイントがわかれば、本当の意味でeffect modificationを解釈できるようになります。

 

①Multiple testing

普通、Effect modificationの原因として考える因子(Effect modifier, 上述の例でいう「魚を食べること」)は、複数あります。

→事実、この論文でも13個の因子を検討しています。

p<0.05を有意と考える=5%の確率で「真実はInteractionが無いかったときに、誤ってあると結論してしまう」ことを意味するのですが、

13回この検定を行っていると、本当はInteractionがないのに、by chanceでpが低くなっており「Interactionあり」と結論されているだけかもしれません!

これをmultiple testingの問題といい、effect modificationについてはかなり重要なポイントとなってきます。

 

Bonferroni correctionやFDRで修正するのは一つの方法ですが、後述のpowerが低いという問題に直面します。

ランダム化試験であれば、デザインの段階で事前に「何の因子でEffect modificationの検定を行うか」明確にしておくことが肝要です( N Engl J Med. 2007;357(21):2189–2194.)。

 

 

②Powerが低い

Interactionの検定は、統計的なpowerがかなり低くなることが知られています。

Powerが低い=「本当はInteractionがあるのに、p>0.05で誤って無いと結論してしまう確率が高い」ことを意味します。

実際、参加者25000人のこのVITAL trialでも、13個のPotential effect modifierの内、「魚を食べること」しか有意な所見が得られていません。

→Powerが低いことはサンプルサイズを増やすしか克服する術がありませんが、25000人でも十分でないかもしれません。

 

 

③Generalizabilityが低い

研究を行う時、より大きな母集団に一般化すること(外敵打倒性:generalizability)を常に念頭に置いています。

しかし、effect modificationについてはgeneralizabilityはかなり見込まれません。

なぜなら「Effect modificationがある」という結論は、対象とした集団がどのようなものかに依存するからです。

 

数学的な証明は難しいですが、極端な例を考えてみれば理解可能です。

例えば、上記のVITAL試験が、魚を食べる人が一人もいない25000人を対象にしたものだったと仮定します。

メインの比較は、ランダムにオメガ3脂肪酸サプリかプラセボを飲んだ人のフェアな比較で、信頼のおける結果です。

→しかし、「魚を食べる人」という因子が全員0なので、「魚を食べる*サプリ摂取有無」というInteraction termの係数は、絶対に0となります(p=1となります)。

... なぜなら、全ての人において、魚を食べる*サプリ摂取有無 = 0だからです。

→つまりこの集団では、Effect Modificationがあると結論されることは、100%ありません。

 

もし魚を食べる人と食べない人が半々の集団なら、Interactionのp値は低くなります。

つまり、サンプルが本当に母集団からランダムに抽出されたものでなければ、一般化できないのです。

 

この3点を抑えておけば、とりあえずはOKです。

 

 

より詳細には・・

logistic regressionでのInteractionは、「A群に比べてB群ではオッズ比が〇〇倍となる」という意味で、multiplicativeなEffect modificationと言います。

一方、「リスク差が〇〇増える」というAdditiveなEffect modificationも、もちろんあり、どちらかというとそちらの方が重要です。

なお、線形モデルでは、いわゆるInteraction termは、AdditiveなEffect modificationを検定する事となります。

→逆に、線形モデルでMultiplicativeなEffect modificationを検定する方法もありますが、複雑です。

 

interactionの深い理解に関してはこの記事にて説明しています。

 

 

結論

Effect modificationとは、「〇〇によって、メインの効果量が異なること」を意味します。

Interactionは、Effect modificationの検定方法です。

Interactionを確かめる際は、multiple testing問題、power不足、generalizabilityが低いこと、の3点を覚えておきましょう。

ではまた。

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