ランダム化試験って意味あるの?観察研究で良くない?

ビッグデータの時代。解析方法も発展した。

データをたくさん使った観察研究なら、色々言える気がします。

この現代、お金も手間も時間もかかる、ランダム化試験ってやる意味あるんでしょうか。

誰しも思うこの疑問に、正面から向き合ってみました。

 

 

ランダム化試験って意味あるの?観察研究で良くない?

ランダム化試験って意味あるの?観察研究で良くない?

ランダム化試験(RCT)ってなんでやるんでしょう。

そりゃあ、ランダムに割り振ってアウトカムを見れば、フェアな比較で「その介入の効果」という因果関係が言える気がします。

でも、今や色んな情報が取れるし、解析方法も進歩しています。

観察研究でよくないですか?

 

ランダム化試験って、「〇〇が☓☓に効くか」という1つのことを証明するために、何千人という参加者を募って、何年もフォローアップする必要があります。

何千万円、何億円とかかる研究もざらにある。

こんなことする意味ありますか??

 

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医学のエビデンスは、まさにランダム化試験で成り立っていると言えます。

こうなったのは歴史があります。

観察研究で示されたエビデンスが、実は真逆だとRCTで示された事案。

 

どんな風に(ランダム化試験によって)医学が進歩していったか知ることで、今のランダム化試験の立ち位置がわかります。

心血管病に関して、そんなreview論文が出版されました(JACC 2020 10.1016/j.jacc.2020.05.069)。

この論文を基に、観察研究と全然違う結論となったRCTの例を紹介していきます。

どれだけ観察研究が当てにならないか。びっくりするはず。

 

 

病態生理を理解しきれていなかった事案

・循環器界隈では超有名な話。1970年代、心筋梗塞後の心室期外収縮が予後に関連するという報告を受け、そういう患者に(1群)抗不整脈薬が頻用されていました。しかし実は予後の悪化に寄与していたのです(CAST試験)。

→今や使ってもアミオダロン(3群)、もしくはICD植え込み。

 

・1990年代、最近(発症後3日以降)の心筋梗塞(recent MI)の詰まった冠動脈を治療した方が予後が良いと、観察研究でいわれていました。しかし実はそうでありませんでした(OAT試験)。

→今recent MIの血行再建にはかなり慎重です。

 

・HDLコレステロールが低いと予後が悪いというのは有名な話です。しかし、様々な「HDLコレステロールを上昇させる薬」で予後を改善させることは全然できませんでした。

→今やスタチンほぼ一択ですね。

 

☆こういう事案は、病態生理の理解が不十分であったため、対象となる病態が「死亡率上昇の原因である」と誤って認識されたことが原因です。

MI後の心室期外収縮自体や低いHDLコレステロール自体が悪い予後な原因なわけではありませんでした。それらは、別の本当の原因の表現にすぎなかった。

 

 

サロゲートアウトカムが適正でなかった事案

・ミルリノン(ホスホジエステラーゼ3阻害薬)は、EFの低下している心不全に対し、EFを上げる作用が注目され、使われてきました。しかし、それは死亡率を上げることがランダム化試験で判明、基本的に使われなくなりました(PROMISE試験)。

 

・これも超有名ですが、心房細動のリズムコントロール(心房細動でなく洞調律を維持する治療)は、明らかに心房細動より洞調律の方がよいだろうという考えの下、(昔は薬を使って)行われてきました。しかしこの治療法は死亡率を減らさず、むしろ入院を増やすことがRCTで言われました(AFFIRM試験)。もちろん洞調律の方がいいんですが、抗不整脈薬の副作用が強いのです。

 

☆EFが良ければよいだろう。洞調律なら良いだろう。こういうサロゲートアウトカムは大事なのですが、「心臓病とその治療」という複雑な全体図の中では、そこじゃなかったんです。

 

 

観察研究でのバイアスにより結論が違った事案

・閉経後のホルモン補充療法は、観察研究では良い結果だったのが、Women’s Health Initiativeという大規模ランダム化試験にて「予後を悪化させる」と結論されました。

→おそらく、ホルモン補充療法をする人というのは健康意識が高い人で、その「健康意識の高さ」が観察研究では調整されていなかった事により多大なバイアスが生じ、間逆な結論となっていたのでした。

 

・ST上昇型心筋梗塞の際、他の冠動脈に狭窄があった時、そこは追加治療しない方がよい、というのがガイドラインで定まっていました。しかしRCTを行うと、すべて治療する戦略(complete revascularization)の方が、責任病変だけの治療(culprit-only revascularization)より成績が良かった(COMPLETE試験)。まだすごくはっきりした結論では無いのですが、こういう結果となった。

→これは、観察研究でcomplete revascularizationされる人というのが、culpritの治療だけですむ患者より明らかに動脈硬化が進んでおり、予後が悪かったため。それが十分に調整されていなかった事が原因でした。

 

☆いわゆるselection biasです。

 

 

予想だにしなかった効果があった

・SGLT2阻害薬というのは、当初血糖降下剤として認可されました。(今もですが)糖尿病患者の治療戦略の一つという立ち位置の薬。しかし大規模RCTをしてみると、心不全による入院を減らす効果が(DECLARE–TIMI 58試験)。

→全く想定外の、良いニュース。今や欧米では心不全治療薬として確立してきています。

 

 

結局ランダム化試験してみないとわからない

因果関係をはっきりさせるにはランダム化試験が必要。

紹介した論文には他の例もたくさん紹介されています。

興味ある方は読んでみては。

 

観察研究では決定的な事は言えません。

それでも、最近はかなりデータを集めたりモデルのassumptionをはっきりさせることで、観察研究の質が上がっています。

JAMA系の雑誌では、観察研究の文面は「causal language(因果関係を示唆するような言い回し)」は徹底的に避けるよう指示されます。

つまり、上述した「観察研究のlimitation」に研究者たちは気づいてきているのです。

 

また、どんなランダム化試験でもOKというわけではありません。

理想的なランダム化試験は、次の7つの条件を満たす必要があるとされます:

・介入のランダムな割付

→これは当然

・ほぼ無数のサンプル数

→最低限の人数確保として、power分析が行われます

・lost follow-upなし

→IPWによる調整法があります(こちら参照

・割付された介入へのアドヒアランスが100%

→これができないからintention-to-treat analysisがよく行われますね

・well-defined intervention

・well-defined outcome

この記事参照

・二重盲検化割付

→患者も医師も、どちらの治療かわかってしまうとバイアスが生じます

 

つまり、どんなランダム化試験でも、因果関係の効果をはっきりさせるには不十分

因果関係を言うには、質の高いランダム化試験が必要(それでも理想的とは言えない)。

こう考えると、常に

・residual confoundingやunmeasured confounders

・selection bias

・model misspecification

から逃れられない観察研究は、因果関係を言うにassumptionが多すぎる(つまり因果関係は言えない)

やっぱりランダム化試験が必要です。

 

 

結論

観察研究での結果がランダム化試験にて覆された事象は、快挙に暇がない。

観察研究で因果関係を言うことはできない。ランダム化試験が必要。

ではまた。

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